ஜெயலலிதாவின் 2வது வயதில் அவர் தந்தை ஜெயராம் காலமானார். அதன் பின்னர் திரைப்படத்தில் நடிக்க வந்த வேதவல்லி தனது பெயரை சந்தியா என மாற்றிக்கொண்டார். அவர் பெங்களூரில் இருந்த பொழுது ஜெயலலிதா பிஷப் காட்டன் பெண்கள் உயர்நிலை பள்ளியில் படித்தார். சென்னைக்கு வந்த பின்னர், 1958-ஆம் ஆண்டு முதல் 1964-ஆம் ஆண்டு வரை சர்ச் பார்க் ப்ரேசெண்டேஷன் கான்வென்ட்டில் படித்து மெட்ரிக் தேறினார். ஸ்டெல்லா மேரீஸ் கல்லூரியில் புகுமுக வகுப்பில் படிக்க அனுமதி கிடைத்த நேரத்தில் திரைப்படத்தில் நடிக்க வாய்ப்பு கிடைத்தது. எனவே படிப்பை கைவிட்டு நடிகையானார்.
1961-இல் வெளியான, ஷங்கர்.வி.கிரி அவர்கள் இயக்கிய எபிஸில் என்ற ஆங்கில படம் மூலமாக தனது திரையுலக வாழ்க்கையைத் தொடங்கினார் ஜெயலலிதா. ஆனால், அப்படம் அவருக்கு எந்த பாராட்டும் பெற்றுத் தரவில்லை.
1964- இல், திரையுலகில் அவருக்கென்று ஒரு தனி வழியையும், ரசிகர்களின் மனதில் நீங்கா இடமும் பிடித்தார்.
ஜெயலலிதா அவர்களின் முதல் இந்திய படம், 1964 ல் வெளியான சின்னடா கொம்பே என்ற கன்னட படம். இப்படம் அவருக்கு பெரும் விமர்சனங்களையும், பார்வையாளர்களின் கைத்தட்டலையும் பெற்றுத் தந்தது. ஒரு ஆண்டு கழித்து, ஸ்ரீதர் இயக்கத்தில் 1965-இல் வெண்ணிற ஆடை என்ற படம் மூலமாக தமிழ் திரையுலகில் அவரது நடிப்பைத் தொடங்கினார். அதன் பிறகு, அவர் தெலுங்கு திரையுலகில் தோற்றமளித்தார். அடுத்தடுத்த ஆண்டுகளில், அவர் பல தமிழ் படங்களில் நடித்து தனது நடிப்பு திறமையை வெளிக்கொண்டு வந்தார். அவர் நடித்த பல படங்கள் நன்றாக ஓடி பாக்ஸ் ஆபிஸில் இடம் பெற்றது.
நடிகர் எம்.ஜி.ஆருடனான அவரது ஜோடி பெரும் வெற்றி பெற்றுத் தந்தது மற்றும் அவரது ஆர்வலர்களையும் மிகவும் கவர்ந்தது. திரையுலகின் பிற்பகுதியில் அவர் ஜெய்ஷங்கர், ரவிச்சந்திரன் மற்றும் சிவாஜி கணேசன் போன்ற முத்திரை பதித்த கதாநாயகர்களுடன் இணைந்து நடித்தார். 1968-இல், அவர் தர்மேந்திரா நடித்த இஜத் என்ற இந்தி படத்தில் நடித்துள்ளார். அரசியலில் சேரும் முன் தனது திரை வாழ்க்கைக்கு ஒரு முடிவை அவரது கடைசி திரைப்படமாக, 1980-இல் வெளியான நதியை தேடி வந்த கடல் இருந்தது.
ஜெயலலிதா 127 திரைப்படங்களில் நடித்திருக்கிறார். அவற்றுள் எம்.ஜி.ஆருடன் 28 படங்களில் இணைந்து நடித்துள்ளார். மேலும் சிவாஜி கணேசன், எஸ். எஸ். ராஜேந்திரன், ஜெய்சங்கர், முத்துராமன், ரவிசந்திரன், சிவகுமார், ஏ. வி. எம். ராஜன், என். டி. ராமராவ், நாகேஸ்வரராவ், தர்மேந்திரா போன்ற பல முன்னணி நடிகர்களுடன் சேர்ந்து நடித்துள்ளார்.